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科学家揭示产前酒精暴露改变中缝背核突触NO和内源性da素信号并诱发焦虑

更新时间:2022-10-25       点击次数:429

由产前酒精暴露(PE)引起的情绪障碍,包括焦虑和抑郁,是胎儿酒精谱系障碍(FASDs)的普遍症状。产前酒精暴露与几个神经递质系统的持续功能障碍有关,其中包括血清素(5-HT)系统,它在情绪调节和应激稳态中起着重要作用。虽然已知PE会破坏5-HT系统的发育,但它中缝背核(DRn)5-HT神经元及其突触输入功能产生影响的细胞机制尚不清楚。

在此背景下,2022年10月10日,纽约州立大学药理学和毒理学系Samir Haj-Dahmane课题组Translational Psychiatry发文揭示产前酒精暴露改变中缝背核突触NO和内源性dama素信号并诱发焦虑

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首先,课题组对产前酒精暴露的大鼠进行行为学测试验证其表型,高架十字迷宫结果显示:PE大鼠在开放臂和封闭臂中的停留时间分别减少和增加环形迷宫(ZM结果显示:与对照组相比,PE大鼠进入开放象限的次数更少,不愿进入更远的象限。这些结果表明PE增加了成年大鼠的焦虑样行为

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1|行为学测试结果及分析

DRn的5-羟色胺神经元主要聚集dm(背侧)DRn和vm(腹侧)DRn,它们广泛地投射到内侧前额叶皮层(mPFC)和Z央杏仁核(CeA),并在调节焦虑样行为中发挥关键作用。因此,课题组研究了PE是否改变了dmDRn和vmDRn 脑区5-HT神经元的功能。电生理结果显示: PE大鼠中dmDRn和vmDRN 5-HT神经元自发的放电活动显著增加表明PE增加了成年大鼠DRn 5-HT神经元的兴奋性进一步的电生理结果显示:DNQX和AP-5可以显著减弱PE5-HT神经元自发的放电活动的上调,即PE大鼠DRn 5-HT神经元活性的增加是通过DRn谷氨酸突触的增强来介导的

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2| PE大鼠中dmDRn和vmDRN 5-HT神经元自发的放电活动增加

为了直接研究PE对谷氨酸突触的影响,课题组使用eEPSCs的配对脉冲比(PPR)和变异系数(CV)来评估谷氨酸释放的概率。结果显示:与对照组相比,PE显著降低了eEPSCsPPRCV,从而表明DRn中谷氨酸释放持续增强。此外,PE提高了5-HT神经元mEPSC频率。这些结果表明,PE诱导的5-HT神经元电活动的增加,在很大程度上是由DRn中谷氨酸释放的持续增强所介导的

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DRn谷氨酸突触的强度受到多种信号分子的调控,包括一氧化氮(NO)和内源性dama素(eCBs)信号通路。电生理结果显示:一氧化氮合酶抑制剂L-NAME降低DRn中NO功能PTIO可显著降低PE大鼠eEPSCs的幅度;且PTIO也能降低其mEPSC的频率和幅度。此外,在对照组大鼠给药NO供体SNAP、NO前体L-ArgsGC激活A350619PKG激活8pCPT-cGMP后发现对照组大鼠DRN 5-HT神经元表现出与PE大鼠类似的电生理特性。这些结果表明NO/sGC/PKG信号通路的持续激活有助于PE诱导的DRn谷氨酸突触增强

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3|L-NAME和PTIO显著降低PE大鼠eEPSCs的幅度

为了测试内源性dama素(eCBs)信号通路DRn谷氨酸突触的强度的影响,课题组使用CB1R激动剂WIN和拮抗剂AM251对大鼠DRN 5-HT神经元进行电生理记录,结果显示:WINAM251分别降低和增加了对照组大鼠eEPSCs的幅度,而对PE大鼠没有影响,暗示其CB1R功能受损Q-PCR结果显示:与对照组相比,PE显著降低大鼠CB1R mRNA的水平。这些结果表明PE通过降低CB1R的表达削弱了eCB信号传导

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4| WIN和AM251分别降低和增加了对照组大鼠eEPSCs的幅度

那么为什么L-NAME和PTIO仅对PE大鼠eEPSCs的幅度产生影响呢?进一步的电生理记录结果显示:AM251存在的情况下,PTIO也显著降低了对照组大鼠eEPSCs的幅度,而对PE大鼠eEPSCs的幅度没有进一步的降低。此结果表明CB1R功能受损在一定程度上促进了PE大鼠DRn中NO信号通路的活动

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5|AM251PTIO降低了对照组大鼠eEPSCs的幅度

总的来说,本文主要通过电生理技术结合行为学实验,发现PE增强了成年雄性大鼠的焦虑样行为,并诱导了DRn 5-HT神经元的持续激活PE诱导的DRn 5-HT神经元的激活主要是由DRn谷氨酸突触的增强介导的,这是由一氧化氮信号通路的激活和内源性dama素信号通路的受损而引起的。因此,本研究认为PE对NO和eCB信号的“推拉"作用,介导DRn 5-HT神经元活性的增强,从而导致FASD动物模型中观察到的焦虑样行为



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